2019年10月全球批準新藥概況

Synbest 2019-12-06 21:49:04

1、Trifarotene

Trifarotene由高德美（Galderma）研發(fā)，之后Mayne Pharma獲得了該藥的全球授權。于2019年10月4日獲得FDA批準上市，用于治療痤瘡，商品名為Aklief®。Trifarotene是二十多年來(lái)首款獲得美國FDA批準用于治療痤瘡的新型類(lèi)維生素A分子。也是第一個(gè)經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)研究并證明可治療面部（前額、臉頰、鼻子和下巴）和截頭（胸部、肩膀和背部）痤瘡的局部治療藥物，為痤瘡患者提供一種新的治療選擇[1]。

痤瘡又稱(chēng)粉刺，是一種常見(jiàn)慢性炎癥性皮膚病，由皮脂和死皮細胞的結合物堵塞毛孔導致。臉上痤瘡是最常見(jiàn)的表現疾病。超過(guò)一半的面部痤瘡患者（52％）也患有截頭痤瘡。據統計，80%的人在一生某些時(shí)候會(huì )出現痤瘡，但常見(jiàn)于青春期，嚴重痤瘡可能會(huì )對患者的正常生活和心理健康造成影響[2]。

Aklief®是一種維甲酸受體γ（RARγ）激動(dòng)劑。為局部用乳膏，含量為0.005%。推薦用法為每天晚上將Aklief®乳膏涂于面部和/或軀干患處[3]。

Aklief ®的獲批基于兩項每日一次為期12周隨機，多中心，平行組，雙盲，媒介對照的關(guān)鍵性3期臨床試驗結果。參于試驗患者2,420名，試驗結果顯示，與媒介物相比，Aklief®軟膏可在兩周內顯著(zhù)減少炎癥性病變。Aklief®軟膏當在面部、背部、肩膀和胸部使用時(shí)，耐受性良好。最常見(jiàn)的不良反應（發(fā)生率>1％）包括施藥部位刺激，施藥部位瘙癢和曬傷[3][4]。

2、Lasmiditan succinate

Lasmiditan succinate由禮來(lái)公司研發(fā)，于2019年10月11日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Reyvow®。這是FDA批準的首款也是唯一一款5-羥色胺（5-HT）1F受體激動(dòng)劑，屬于“地坦”類(lèi)藥物[5]。

偏頭痛是一種最常見(jiàn)原發(fā)性頭痛，發(fā)病時(shí)往往伴隨著(zhù)頭痛的其他癥狀，比如惡心、嘔吐等，光、聲刺激或日?；顒?dòng)增加均可加重病情。偏頭痛的發(fā)病率非常高，據FDA的調研數據，在美國約有3,000萬(wàn)成年人正受到偏頭痛的困擾，超過(guò)2%的美國人每月超過(guò)半個(gè)月的時(shí)間持續受到偏頭痛的困擾[6]。

Reyvow®是一種5-羥色胺（5-HT）1F受體激動(dòng)劑。它能夠與5-HT1F受體以高親和力相結合。該藥物與曲坦類(lèi)藥物的作用機制不同，它靶向并激活5-HT1F受體，通過(guò)與降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）結合阻斷偏頭痛發(fā)生機制。禮來(lái)表示，人體血管上未發(fā)現CGRP受體，因此Reyvow®不會(huì )使血管收縮，適用于高血壓及心臟病患者。Reyvow®是一種口服片劑，規格為50 mg和100 mg。推薦用藥為按需口服50 mg、100 mg或者200 mg。每次間隔用藥至少24小時(shí)[5]。

Reyvow®的療效在兩項隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗（SAMURAI和SPARTAN）中得到驗證。3177名有偏頭痛歷史患者參加了這兩項臨床試驗。研究目的主要評估Reyvow®對成人偏頭痛急性治療的安全性和有效性。試驗結果表明，Reyvow®組與安慰劑組相比，在服藥2個(gè)小時(shí)后患者頭痛完全消失的比例顯著(zhù)提高，Reyvow®同時(shí)顯著(zhù)消除其它困擾患者的偏頭痛癥狀（惡心和聲光敏感）。此外，在對曲坦類(lèi)藥物反應不足患者亞群中，Reyvow®也能產(chǎn)生良好效果。在臨床試驗中最常見(jiàn)副作用是頭暈、疲勞、灼燒或刺痛等，患者服用8小時(shí)內不能駕車(chē)和從事高空作業(yè)[7]。

3、Brolucizumab

Brolucizumab由愛(ài)爾康（諾華的子公司）研發(fā)銷(xiāo)售，于2019年10月7日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Beovu®。該藥的上市申請已經(jīng)向歐盟EMA遞交。2019年3月，諾華在中國提交IND申請獲得CDE受理，申報適應癥為：糖尿病性黃斑水腫（DME）引起的視力損害、治療濕性（新生血管性）年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和繼發(fā)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）（視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）或視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO））的黃斑水腫引起的視力損害。2019年5月CDE公示臨床試驗默示許可[8]。

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD），是由黃斑下血管過(guò)度增生引起的一種慢性退行性眼病。VEGF是一種促進(jìn)黃斑下方異常血管生長(cháng)的蛋白質(zhì)，黃斑是負責清晰中央視線(xiàn)的視網(wǎng)膜區域。從這些異常血管中滲出的液體會(huì )破壞正常的視網(wǎng)膜結構，最終損害黃斑。濕性AMD扭曲了中心視力，導致失明和失去獨立性，它影響著(zhù)全球2,000多萬(wàn)人，頻繁的注射是AMD患者放棄治療的常見(jiàn)原因[9]。

Beovu®是一種靶向血管內皮生長(cháng)因子A（VEGF-A）的重組人源化單鏈抗體，CDR區為兔源（Oryctolagus cuniculus），是目前達到開(kāi)發(fā)階段臨床上最先進(jìn)的人源化單鏈抗體片段（scFv）。單鏈抗體片段僅有26kDa大小， 因其體積小、組織滲透性增強及其全身循環(huán)里快速清除而在藥物開(kāi)發(fā)中備受關(guān)注。Beovu®是一種玻璃體內給藥的溶液，單瓶含有0.5 mL，含有Beovu®抗體6 mg。推薦劑量為每月注射6 mg（0.05 mL溶液，120 mg/mL），前三次給藥每次間隔約25~31天。之后每8~12周給藥一次6 mg[8]。

Beovu®對VEGF-A所有亞型均有很強的抑制作用，并具有很高的親和力。在臨床前研究中，Beovu®通過(guò)阻斷配體-受體相互作用來(lái)抑制VEGF受體的激活。增加的VEGF途徑信號與病理性眼部血管生成和視網(wǎng)膜水腫有關(guān)。在脈絡(luò )膜視網(wǎng)膜血管疾病患者中，抑制VEGF途徑可抑制新生血管病變的生長(cháng)以及液體滲入視網(wǎng)膜的可能性，從而緩解視網(wǎng)膜水腫，改善視力[9]。

Beovu®的批準基于兩項前瞻性、隨機、雙盲、多中心3期HAWK（NCT02307682）和HARRIER（NCT02434328）臨床實(shí)驗結果。在wet-AMD患者中開(kāi)展評估了Beovu®相對于Eylea®的療效和安全性。結果表明，兩項研究均達到了主要終點(diǎn)，在治療第一年（第48周），Beovu®（6 mg）在改善視力方面療效非劣效于Eylea®，具體數據為：HAWK研究和HARRIER研究中，Beovu®（6 mg）治療組最佳矯正視力（BCVA）相對基線(xiàn)的平均變化分別為6.6個(gè)字母（Eylea®治療組為6.8個(gè)字母）和6.9個(gè)字母（Eylea®治療組為7.6個(gè)字母）。兩項研究中，大約30%患者在治療一年時(shí)BCVA提高至少15個(gè)字母。此外，Beovu®（6 mg）在疾病進(jìn)展關(guān)鍵指標的3個(gè)次要終點(diǎn)方面也表現出優(yōu)勢：疾病活動(dòng)度、中央視野視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜液（視網(wǎng)膜內液和/或視網(wǎng)膜下液）。具體數據為：（1）在治療第48周，與Eylea®治療組相比，Beovu®（6 mg）治療組疾病活動(dòng)患者比例更低（HAWK研究：23.5% vs 33.5%，p=0.0022；HARRIER研究：21.9% vs 31.4%，p=0.0022）；（2）在治療第48周，與Eylea®治療組相比，Beovu®（6 mg）治療組視網(wǎng)膜液關(guān)鍵標志物顯著(zhù)減少：存在視網(wǎng)膜內液（IRF）和/或視網(wǎng)膜下液（SRF）的患者比例方面，HAWK研究中減少31%（p＜0.0001）、HARRIER研究中減少26%（p＜0.0001）。值得一提的是，在HAWK和HARRIER研究中，符合條件患者可以在負荷期之后立即維持3個(gè)月給藥間隔。在第一年，有超過(guò)一半患者維持3個(gè)月給藥間隔，其中HAWK研究為56％，HARRIER研究為51％，其余患者給藥間隔為2個(gè)月[10]。

Beovu®是首個(gè)在治療第一年就能提供較少給藥頻率同時(shí)維持治療有效性的藥物，這將使wet-AMD患者有更多時(shí)間關(guān)注生活中其它重要事情。Beovu®的上市，將為wet-AMD患者群體帶來(lái)一款差異化的產(chǎn)品[10]。

4、Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor

Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor由Vertex公司研發(fā)，于2019年10月21日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為T(mén)rikafta®。Vertex公司是囊性纖維癥（CF）治療領(lǐng)域的全球領(lǐng)導者，已上市CF藥物包括Ivacaftor、Lumacaftor/Ivacaftor和Tezacaftor/Ivacaftor，這三種藥物可醫治全球約40,000例患者，約占所有CF患者的50%。而此次獲批的三聯(lián)創(chuàng )新療法Trikafta®可將醫治規模擴大到全球CF患者的90%[11]。

囊性纖維癥（CF）是由囊性纖維化跨膜電導調節因子（CFTR）基因突變導致CFTR蛋白功能缺失或缺陷的罕見(jiàn)遺傳疾病，該病困擾全球約7萬(wàn)人。通常CFTR蛋白調節細胞膜的離子運輸，當細胞膜離子運輸被中斷時(shí)，某些器官粘液涂層的粘度將變稠。CF的一個(gè)主要特征是呼吸道積聚厚厚的粘液，導致呼吸 困難、消化問(wèn)題以及其它并發(fā)癥[12]。

Trikafta®由三種有效成分構成。其中Elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復攜帶F508del突變的CFTR蛋白功能，從而改善CF患者的呼吸功能；Tezacaftor可通過(guò)增加CFTR蛋白轉運到細胞表面水平來(lái)增強CFTR蛋白功能；而Ivacaftor是一種能增加氯化物轉運的囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）蛋白增效劑，可以通過(guò)延長(cháng)細胞表面CFTR蛋白的開(kāi)放時(shí)間來(lái)提高缺陷型CFTR蛋白功能[13]。Trikafta®是一種聯(lián)合包裝的固定劑量復方片劑，由Elexacaftor 100 mg、Tezacaftor 50 mg和Ivacaftor 75 mg組成的復方片劑以及Ivacaftor 150 mg單方片劑。12歲及以上的患者每日推薦劑量為，早晨：兩粒復方片劑；晚上：一粒單方片劑[14]。

Trikafta®批準基于兩項針對12歲及以上CF患者的全球3期臨床試驗的積極結果。在第一項隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，Trikafta®用于治療攜帶一個(gè)F508del基因突變和一個(gè)最小功能突變的患者。試驗結果表明，在接受治療4周以后，治療組患者與接受安慰劑治療的對照組相比，肺功能顯著(zhù)提高，一秒用力呼氣容積占預期值的百分比（ppFEV1）的平均絕對值與基線(xiàn)相比，改善13.8%（p<0.001）。在第二項3期臨床試驗中，攜帶兩個(gè)F508del CFTR基因突變CF患者接受Trikafta®治療，或者安慰劑與Tezacaftor和Ivacaftor構成的三聯(lián)療法治療。試驗結果表明，將Elexacaftor加入到Tezacaftor和Ivacaftor構成的治療方案中，能夠將ppFEV1的平均絕對值改善10%（