真藥，假藥，仿制藥？——美國仿制藥工業(yè)回顧

Synbest 2019-07-05 22:41:55

目前，正值中國制藥工業(yè)多事之秋，監管制度的變革，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)，國家4+7集中采購等一系列事件，正在重塑中國的制藥工業(yè)，其中，對仿制藥工業(yè)的磨難尤甚。磨難之中，不免疑惑，到底什么是仿制藥？中國仿制藥工業(yè)路在何方？

仿制藥產(chǎn)業(yè)開(kāi)啟于美國，美國也是全球仿制藥第一大國。那么，仿制藥工業(yè)是如何在美國發(fā)展的？漫長(cháng)的100多年，美國的仿制藥工業(yè)經(jīng)歷那些變化？

 

1920年之前美國基本沒(méi)有自己的制藥工業(yè)。當時(shí)市場(chǎng)交易的大部分是從歐洲進(jìn)口的藥物分裝，或者進(jìn)口歐洲化學(xué)原料藥。那時(shí)的制藥以前店后廠(chǎng)式家庭分裝為主，醫生看病也靠賣(mài)藥賺錢(qián)，所以，藥的好與不好，有沒(méi)有效，取決于面對面直接交易彼此的信任程度。

工業(yè)化使得制藥產(chǎn)業(yè)化，制造和消費之間的距離拉大，品牌代替了代替了信任。制藥商為產(chǎn)品起了專(zhuān)屬自己的名字，叫做‘專(zhuān)賣(mài)藥’（Proprietary Drug）。例如，輝瑞嗎啡，默克嗎啡，拜耳阿司匹林，施貴寶阿司匹林等等，制造商用品牌保證質(zhì)量。有人通過(guò)專(zhuān)利把商品名保護起來(lái)，就出現了‘專(zhuān)利藥’（Patent Drug）。

按照當時(shí)的法律，專(zhuān)賣(mài)藥或專(zhuān)利藥不需要公開(kāi)成分或配方,是什么藥，治什么病，任由你說(shuō)。所以，在1906年《純凈食品藥品法》之前，無(wú)所謂‘真藥’‘假藥’。

2、美國藥典與國家處方集

 

工業(yè)化創(chuàng )造了市場(chǎng)對藥物的需求，歐洲人把大量的假藥傾銷(xiāo)到美國，頻頻出現的藥物災難迫使美國政府在1848年頒布了《進(jìn)口藥物法案》。政府開(kāi)始對進(jìn)口藥物進(jìn)行檢驗和檢測，這才第一次有了法律定義的‘假藥’。這部法案雖然部分遏制了進(jìn)口的假藥，美國的藥物欺詐和藥物災難還是越演越烈。這就導致了1906年的《純凈食品藥品法案》，也叫作‘維萊法案’。

4、漏洞百出的‘維萊法案’（1906年）

 

 

二、處方藥和專(zhuān)利藥（1938年—1962年）

1、食品藥品和化妝品法案（1938年FDCA）

1938年的FDCA，只管‘新藥’，不管 ‘老藥’，上市老藥（通用名藥），只要申請人說(shuō)安全，FDA就將其歸為‘一般認為安全’（generally recognized as safe），簡(jiǎn)稱(chēng)GRAS，發(fā)一個(gè)‘Not New Drug’的信函，意思是 ‘知道了’1。

1938年的FDCA是人類(lèi)醫藥史上第一部比較完整的現代法律，美國現在的法律和世界上大多數國家藥物監管法律，至今還沿用這部法律的基本構架。該法律頒布不久，美國就卷入了第二次世界大戰，戰爭給人類(lèi)帶來(lái)了災難，卻給制藥工業(yè)帶來(lái)了繁榮。

2、現代制藥的雛形

 

 

 

 

 

好藥一定要有好名，好說(shuō)、好記、寓意清晰，這就出現了 ‘商品名’（trade name）。當一個(gè)好藥出現之后，藥品名稱(chēng)在商人，醫生和病人之間口口相傳，久而久之，這個(gè)商品名就成了通用名。例如，‘阿司匹林’，‘青霉素’，‘嗎啡’，‘可卡因’等等。

商人為了使別人記住自己的產(chǎn)品，就給產(chǎn)品起個(gè)‘綽號’，于是出現了‘品牌名’（brand name）。品牌藥賣(mài)的好，大家爭相使用，久而久之，這個(gè)‘品牌名’又一次變成了‘通用名’。有人干脆把‘通用名’申請專(zhuān)利，變成了自己的私產(chǎn)，這樣就損害了大家的利益。

19世紀末，美國制藥商協(xié)會(huì )，美國醫學(xué)會(huì )，美國藥典委員會(huì )，美國藥師協(xié)會(huì )等協(xié)商，制定了藥物命名規則：‘一個(gè)藥物首先要有一個(gè)‘化學(xué)名’（準確、復雜、難記、難寫(xiě)）；然后，可以有一個(gè)‘商品名’， 也叫作“專(zhuān)賣(mài)藥名”（Proprietary Name）；最后，要有一個(gè)沒(méi)有化學(xué)名那么復雜，能反映用途、化學(xué)特征，大家都可以使用的‘非專(zhuān)賣(mài)藥名’（Non-proprietary name）,或者叫‘通用名’（generic）’。

這可能就是美國通用名藥‘generic’的起源。

1917年美國貿易委員會(huì )FTC就規定：在美國境內生產(chǎn)、銷(xiāo)售的外國藥品，必須有一個(gè)‘非專(zhuān)賣(mài)藥名’。于是，德國的巴比妥衍生物‘魯米那’就有了美國名字‘苯巴比妥’，苯巴比妥是‘魯米那’在美國的通用名（Generic Name）。

1938年的FDCA要求新藥必須在標示上給出一個(gè)‘普通或常用的名字（common or usual name）’，但是，該法案沒(méi)有說(shuō)這個(gè)名字由誰(shuí)來(lái)起，怎么起。

當時(shí)，大多數藥物命名來(lái)自 《美國藥典》。英國，法國，德國是美國藥物的主要來(lái)源，《英國藥典》的英國名，法國藥典《Franch Codex》的法國名，德國藥典的德國名都來(lái)到了美國。同一個(gè)藥物，各國藥典叫法不同，美國藥物名稱(chēng)極為混亂。

化學(xué)工業(yè)的飛速發(fā)展，每天都有新化合物，每天都很多新藥，每年50個(gè)新化學(xué)實(shí)體NCE就衍生出幾百，上千個(gè)藥物制劑的名字?；靵y的藥物名稱(chēng)給假藥，劣藥提供了可趁之機，不但擾亂了商業(yè)秩序，還給消費者帶來(lái)困惑，威脅到公眾的安全，同時(shí)也給科學(xué)研究和交流帶來(lái)了麻煩。于是，西方大國圍繞著(zhù)‘藥物命名權’展開(kāi)了爭奪。

二戰結束后，美國成為世界霸主。英語(yǔ)的影響力超越了法語(yǔ)和德語(yǔ)。1953年，美國藥典委員會(huì )主席Miller率領(lǐng)由默克制藥的John Horan 和美國軍隊總醫官Leonard Scheale組成的美國代表團到日內瓦與世界衛生組織WHO談判，共同制定了‘非專(zhuān)賣(mài)藥命名體系’（Non-Proprietary Drug Name）。非專(zhuān)賣(mài)藥名（Non-Proprietary Drug）應該屬于‘公眾’，而不屬于‘私人’；除了好說(shuō)，好記之外，它應該代表藥物的‘通性’，代表藥物的基本化學(xué)屬性，能夠表達藥物的基本治療范圍，能反映出藥物的‘來(lái)源’。美國人把 ‘generic’的說(shuō)法帶到了日內瓦，‘generic’成了非專(zhuān)賣(mài)藥的俗稱(chēng)。日內瓦協(xié)議強調，‘好的‘generic’應該僅與藥品的化學(xué)和藥理性質(zhì)有關(guān)，而與藥物最終的制劑或形式無(wú)關(guān)’。

‘generic’應該是‘public generic’。

據此商定，世界衛生組織的國際命名委員會(huì )INN（International Nomenclature Names）負責國際通用名藥的命名，美國命名委員會(huì )USAN（United States Adopted Name）負責美國通用名藥命名，INN與USAN保持密切的協(xié)商與合作。由于美國一直保有全球藥物新化合物或新活性成分的一半以上，實(shí)際上全球通用名藥的命名權一直掌握在美國手中。

由于沒(méi)有相應的法律和強制措施，美國制藥商對日內瓦命名并不買(mǎi)賬，日內瓦規則在美國不起作用。1961年，全球一半的新藥出自美國，一半的通用名藥出自美國，美國制藥商還是各起各的名，各賣(mài)各的藥。為了統一‘通用名’，在日內瓦，在紐約，在芝加哥開(kāi)了無(wú)數的會(huì )議，也沒(méi)有達成協(xié)議。

‘generic’最終也沒(méi)能成為‘Public generic’!

4、處方藥法案（1951年）

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1952年之前的美國專(zhuān)利法很粗糙，尤其對藥物的專(zhuān)利授權很隨意，商標，商品名，甚至包裝都可以獲得專(zhuān)利。例如，‘止咳散’就可以獲得專(zhuān)利，而且不需要說(shuō)明成分，也不需要公開(kāi)制造過(guò)程，就說(shuō)‘這玩意止咳’就可以了，這就是‘專(zhuān)利藥’。

1952年，美國修改了專(zhuān)利法，對專(zhuān)利‘發(fā)明’做了重新定義，即：1）發(fā)明必須“新，有用，新穎，有創(chuàng )造性”（new,useful,novel and Non-obvious）；2）發(fā)明內容必須公開(kāi)；3）給予發(fā)明17年專(zhuān)利保護期。

按照新專(zhuān)利法，不公開(kāi)藥物成分的‘專(zhuān)利藥’沒(méi)辦法申請專(zhuān)利了，真正的新化合物，新配方，新用途藥物獲取了專(zhuān)利壟斷權。

新藥的暴利和法律的改變誘發(fā)了美國制藥再一次轉型。制藥公司開(kāi)始召集大量的化學(xué)家改造青霉素結構，試圖再找出一個(gè)‘新青霉素’；為了不斷有‘新藥’上市，必須擴大和維持藥物研發(fā)（R&D）的投入。制藥成本很快由制造和廣告成本為主，變成了研發(fā)和科學(xué)的成本為主。藥物不再靠‘量’和‘價(jià)’賺錢(qián)，而是靠‘新’和‘專(zhuān)利’賺錢(qián)。

 

<p style="margin: 0px 16px; padding: 0px; max-width: 100%; clear: both; min-height: 1em; color: rgb(51, 51, 51); font-family: -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " helvetica="" neue",="" "pingfang="" sc",="" "hiragino="" sans="" gb",="" "microsoft="" yahei="" ui",="" yahei",="" arial,="" sans-serif;="" font-size:="" 17px;="" letter-spacing:="" 0.544px;="" text-align:="" justify;="" line-height:="" 1.75em;="" box-sizing:="" border-box="" !important;="" word-wrap:="" break-word="" !important;"="">1952年以后，美國進(jìn)入了真正現代意義的 ‘專(zhuān)利藥’時(shí)代。1951-1961的十年間，美國專(zhuān)利藥飛速發(fā)展，以新藥為導向的制藥巨頭大發(fā)壟斷之財。也是從新專(zhuān)利法開(kāi)始，出現了‘原創(chuàng )藥’（Pioneer drug）、‘專(zhuān)利藥’（patented drug），或‘創(chuàng )新藥’（innovator drug）。相對于原創(chuàng )，就有了抄襲和模仿，行為意義上的‘仿制藥’出現了